brain

Genterapi

Fakta

Genterapi är en form av genteknik. Det används för att behandla sjukdomar som orsakas av enstaka defekta gener. Det finns uppskattningsvis 2 800 sådana sjukdomar som man känner till idag, till exempel blödarsjuka, muskeldystrofi, cystisk fibros och Tay-Sachs sjukdom.

De mutationer som orsakar dessa sjukdomar kan uppstå slumpmässigt men kan också nedärvas från en generation till nästa. Det mest kända exemplet är den gen för blödarsjuka som spred sig bland de europeiska kungahusen under 1800–1900-talet, vilken direkt kan härledas till den brittiska drottningen Victoria.

Grundidén med genterapi är att placera ut en felfri genkopia som saknas i cellen. Då kan patienten själv skapa det protein hon behöver.

Det första försöket kring genterapi gjordes 1990. Forskarna var först väldigt optimistiska över de möjligheter som fanns sig med behandlingen. Sedan det första försöket 1990 har tusentals studier i genterapi utförts runt om i världen. Tyvärr är det väldigt svårt att få genterapi att fungera lika bra i verkligheten som i praktiken, vilket har lett till flera allvarliga motgångar. Det största problemet har varit att få in genen i cellen. Forskarna anser att virus är de bästa transportörerna eftersom de av sin natur tränger in cellen och ersätter dess arvsmassa med sin egen. Men när en ung pojke, Jesse Gelsinger, avled under ett försök led genterapin sitt värsta nederlag. Hans död orsakades av att hans immunförsvar reagerade på det virus som användes som transportör. Många blev arga och besvikna och menade att forskarna hetsade fram resultat. Några ifrågasatte till och med om tekniken alls kunde fungera i verkligheten.

Efter detta har flera försök gett lovande resultat.

Metoder för genterapi

Gener sprutas in i kroppen

Genterapi kan utföras genom att ett genmodifierat virus injiceras i det organ som skall behandlas. Metoden har t.ex. använts mot Parkinsons sjukdom då det genmodifierade viruset injicerats djupt in i hjärnan och mot blödarsjuka då virus injicerats i ett blodkärl.

Gener sätts in utanför kroppen

En variant av genterapi är att ta ut celler ur patientens kropp, och för in generna i cellen i laboratoriemiljö.
T.ex. vid behandling av barn utan immunförsvar kan man ta celler från benmärgen, sätta in en funktionell gen och sedan återföra cellerna igen.
Vid behandling av blodbrist kan man ta ut blodstamceller och förse dem med en frisk gen.
Innan de genmodifierade blodstamcellerna förs tillbaka till benmärgen får patienten en stor dos cellgifter, så att celler med defekta gener elimineras.

CRISPR/Cas9

CRISPR/Cas9 är en teknik för att klippa och klistra i arvsmassan hos alla levande organismer. Ursprungligen handlar det om ett vapen som vissa bakterier använder för att klippa sönder och oskadliggöra gener i invaderande virus.
Men klippmekanismen fungerar även hos andra organismer, från svampar till människa, trots att de inte finns där naturligt.
Upptäckten gjordes av Emmanuelle Charpentier vid Max Planckinstitutet i Berlin vid ett samarbete med Jennifer Doudna vid University of California. Rönen publicerades i den vetenskapliga tidskriften science i augusti 2012.
Metoden fungerar för alla förändringar man vill göra i en cell. Gener kan bytas ut, eller stängas av. Man kan reparera skadade gener. Allt som krävs är en liten bit DNA som liknar den som klipps. Då använder cellen den delen som reservdel.

Även inom växtriket kan tekniken CRISPR/Cas9 användas för att snabbt införa genetiska förändringar i jordbruksväxter och träd. Framtidsscenariot är att kunna reparera gener direkt i kroppen. Då skulle man kunna bota sjukdomar som orsakas av en enda gen, t.ex. cystisk fibros och Huntingtons sjukdom. Men först gäller det att förvissa sig om att gensaxen aldrig klipper fel.

Genom att genförändra embryon eller könsceller skulle man t.o.m. kunna radera ut ärftliga sjukdomar i en släkt, men att genförändra embryon eller könsceller är inte tillåtet i större delen av världen. I Asien finns dock inte något sådan förbud.

Genterapi mot blödarsjuka

Ett av de tidiga försöken med genterapi var just mot blödarsjuka. Efter att det genmodifierade viruset injicerats i blodet hittar viruset självt levern och för in rätt gen i levercellerna som sedan producerar den koagulationsfaktor som den blödarsjuke saknar.
Under ett försök i Frankrike rapporteras emellertid ännu en tragedi när två pojkar förmodades ha fått leukemi på grund av behandling med genterapi. Problemet var de virus man använde sig av, och deras sätt att på naturlig väg plantera sig i vår arvsmassa.

Problem med genterapi

Problemet är att den nya genen placeras ut slumpvis bland cellernas DNA. Det skulle i och för sig kunna fungera utan problem då de flesta DNAsegment i vår kropp är överflödiga. Faran ligger emellertid i att den nya genen kan lägga sig i den del av arvsmassan som faktiskt har en funktion. Då störs den normala genen och upphör att fungera, vilket skedde med pojkarna i den franska studien. Den nya genen trängde in i en gen som var på väg att dela sig. Därmed fortsatte cellerna att dela sig utom all kontroll, vilket resulterade i att de utvecklade leukemi.

Det finns många andra hinder på vägen innan genterapi kan bli en konventionell behandlingsmetod. Men om det skulle fungera kunde man utrota vissa defekta gener och därmed några av de mest fruktade sjukdomar som vi känner till. Till dessa hör diabetes och hjärt-kärlsjukdomar.

När vi lärt oss att med genterapins hjälp bota sjukdomar kan vi också påbörja olika kosmetiska behandlingar. Till exempel skulle man kunna plantera in en gen som gör att patienten får större muskelmassa eller slipper att tappa håret.

Genterapi mot färgblindhet

Ett exempel på genterapi är ett djurförsök där färgblinda dödskalleapor som efter behandling med genterapi kan se världen i färg.
Bland dödskalleapor kan omkring en tredjedel av hanarna inte skilja mellan rött och grönt. genom att spruta in en ny gen i ögonen på två färgblinda dödskalleapor av hankön kunde man få dem att se färger. Arvsanlaget gör att näthinnan börjar tillverka ett ljuskänsligt protein som de färgblinda aporna saknar.
Aporna klarade efter några månader av färgtester precis lika bra som apor med fullt färgseende sedan födseln. Och resultatet är bestående flera år efter behandlingen.

Genterapi mot SCID

Ett av de första försöken med genterapi var på barn utan fungerande immunförsvar, s.k. bubbelbarn.
I början på 2000-talet gjorde man några lyckade behandlingar av barn utan fungerande immunförsvar.
Situationen förvandlades till en mardröm då flera barn drabbades av leukemi, blodcancer.
Detta medförde att all genterapibehandling av bubbelbarn stoppades i Europa och USA:
Men då man inte hade någon annan fungerande behandling gav mynidgheterna ändå tillåtelse att fortsätta behandla barn utan fungerande immunsystem med genterapi.
Idag lever 8 av 10 behandlade barn utan medicin och lever normala liv.

Genterapi mot depressioner.

Man hoppas också att genterapi ska kunna användas för att minska depressioner. Man har sett att halterna av ett av hjärnans kroppsegna proteiner s.k. P11 var tydligt sänkta i accumbenskärnan, en del av hjärnan som är av stor betydelse i hjärnans belöningssystem, hos personer som haft diagnosen depression före döden. Det har man tolkat som att brist på p11 i acumbenskärnan har ett samband med grundorsakerna till depression. Proteinet tros binda till seretonin receptorer och leda dem till cellmembranet och hjälpa till med postioneringen av seretoninreceptorer så att de kan ta emot signaler från andra celler. Signalsubstansen seretonin har sedan tidigare setts ha betydelse i hjärnans belöningssystem. .

I ett försök, studerade forskare vid Karolinska institutet, däribland Therese Eriksson och Per Svenningsson, möss där genen som ligger bakom tillverkningen av p11 hade slagits ut. Mössen visade tydliga symtom motsvarande depression hos människa, de var till exempel inte ett dugg sugna på att dricka sockervatten, vilket förstärker teorin om betydelsen av p11 för att undvika depression. När mössen behandlades så att aktiviteten i genen återställdes i accumbenskärnan började djuren att bete sig normalt igen.

Nästa steg blir försök med genterapi på människa för att återställa aktiviteten i den gen som tillverkar P11. Bakom studien vid karolinska institutet står också Två amerikanska forskarna som har personliga intressen i utvecklandet av genterapi baserad medicin mot depression då de har delar av patenträttigheterna till genterapi mot p11.